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临床质谱行业报告

2020-06-16 23:07:55

一、质谱仪的原理和构造

质谱分析法主要是通过对样品离子质荷比（M/Z）的分析而实现对样品进行定性和定量的一种方法，由进样系统、离子源、质量分析器、检测器、真空系统和数据系统组成。其中离子源、质量分析器以及检测器为质谱核心部件。

√ 离子源：比较常用的离子源有与气相色谱（GC）串联的电子轰击电离源(EI)和化学电离源(CI)；与液相色谱（LC）串联质谱常用电喷雾离子化(ESI)、大气压化学电离(APCI)、大气压光电离(APPI)；以及基质辅助激光解吸离子化技术(MALDI);

生物质谱常用的离子源为ESI和MALDI

ESI的原理：（1）在高压电场的作用下，样品溶液由毛细管喷出，形成带电雾滴、（2）雾滴中溶剂蒸发，雾滴变小、库仑力增大、发生分裂、（3）过程（2）多次重复直至雾滴中离子转变为气相离子。

MALDI的原理：用激光照射样品与基质形成的共结晶薄膜，基质从激光中吸收能量传递给生物分子，将质子转移到生物分子或从生物分子得到质子，而使生物分子电离。

√ 质量分析器：常用的主要包括四级杆质量分析器（Q）、飞行时间质量分析器（TOF）、离子阱质量分析器（IT）、傅里叶变换离子回旋共振质量分析器（FTICR），其中Q常和ESI联用，TOF常和MALDI联用。

四级杆（Q）原理：由4根平行的圆柱形电极组成，电极分为两组，分别加上一个直流电压和一个射频交流电压，当离子由电极间轴线方向进入电场后，会在极性相反的电极间产生振荡。只有质荷比在一定范围的离子，才可以围绕电极间轴线作有限振幅的稳定震荡运动，并到达接收器。

飞行时间（TOF）原理：样品在离子源中离子化后被电场加速，飞行距离一定时，离子的飞行时间取决于离子的质荷比，质荷较小的离子具有较高的速率，先到达检测器产生信号。

√ 检测器：常用的有电子倍增管、光电倍增管、微通道板检测器等。

二、质谱仪在医学检验中发展历程

√ 质谱进入医学检测领域，最早始于20世纪80年代，用GC-MS检测美国海军飞行员尿液中大麻的含量；

√ 1988年，美国联邦药品检验局发布强制性指南，要求治疗药物检测必须使用质谱法确认，奠定了质谱技术在治疗药物检测中的重要地位；

√ 20世纪80年代中期，电喷雾技术和辅助激光解析等“软电离”技术的发展，使蛋白质、酶、核酸等生物大分子的检测成为可能，大大拓展了质谱技术在医学检测领域的应用范围；

√ 20世纪90年代，串联质谱（LC-MS）开始应用于新生儿筛查；

√ 21世纪初，质谱技术（MALDI-TOF）开始尝试应用于感染性疾病的检测，如血源性感染性疾病的分子诊断；

√ 2013年，FDA首次认可使用MALDI-TOF对微生物进行鉴定。

三、临床质谱的主要类型

目前临床诊断领域常用的质谱技术包括液相质谱（LC-MS/MS）、气相质谱（GC-MS）、电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）和基质辅助激光解析-飞行时间质谱（MALDI-TOF）。

√ LC-MS应用领域：新生儿遗传代谢病筛查、药物浓度监测、维生素类检测、激素检测、肿瘤标志物检测

√ GC-MS应用领域：尿液中代谢产物检测、毒物筛查

√ ICP-MS应用领域：微量元素

√ MALDI-TOF MS应用领域：微生物检测、核酸分析

四、临床应用市场测算

美国质谱检测占医学检测市场约15%，国内按照10%的占比测算，2017年国内医学检验市场规模已达2760亿元，那么国内临床质谱检测的市场空间为276亿元。目前国内质谱检测在医学检测中的占比约为1-2%，市场潜力巨大，且主要来自新生儿遗传代谢病筛查、维生素D检测和微生物检测等领域。

√ 新生儿遗传代谢病筛查：检测项目包括氨基酸代谢异常、有机酸代谢异常、脂肪酸代谢异常。欧美等国已广泛采用LC-MS/MS进行新筛。相对于传统的检测方法，串联质谱技术具有显著优势：特异性强（明显降低假阳性）、敏感性高（明显降低假阴性）、高通量（一次可以检测30-50种疾病）。2018年国内出生人口1523万，假设未来每年出生人口平均为1500万，单次收费按200元计算（2017年上海市最高收费标准不超过250元/次），筛查覆盖率100%（2016年中国新筛覆盖率高达96.1%），质谱渗透率90%，那么质谱在新生儿筛查领域的市场空间为27亿元。

新生儿筛查市场空间=1500万 * 200元/次 * 100% * 90% = 27亿元

√ 维生素D检测：维生素D主要维持人体内钙的代谢平衡以及骨骼形成。此外维生素D缺乏与人体免疫功能异常、心血管疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤等密切相关。质谱法是维生素D检测的金标准。在实际操作中，维生素D的检测以围产期妇女、新生儿、中老年人为主。传统维生素D检测依据不同等级医院与方法学，费用在100-200元。假设维生素D检测费用150元/人次，围产妇女、新生儿、60岁以上老人渗透率分别为40%、40%、5%，则维生素D的质谱检测至少76亿人民币以上市场。

√ 微生物检测和鉴定：相较于传统的微生物检测方法而言,质谱技术具有操作简便、自动化、快速和高通量等优点，随着细菌数据库及标准菌株图谱的完善,质谱将在微生物检测和鉴定等方面发挥更大作用。2017年国内微生物检测的市场规模达到14亿美金，约合100亿人民币，假设质谱的渗透率达到30%，那么质谱微生物检测的市场空间预计为30亿元左右。

中国微生物检测市场规模及增速

五、国外主要的质谱企业

√ 安捷伦：安捷伦是分析实验室技术领域的全球领导者，在质谱领域积累了40多年的专业经验，产品主要有气质联用 (GC/MS) 系统和液质联用 (LC/MS) 系统。

√ 赛默飞：质谱产品线非常丰富，如LC-MS、GC-MS、ICP-MS等，另外，其拥有专利Orbitrap质量分析器（俄罗斯科学家Makarov发明，后被赛默飞收购），特别适合生物大分子（多肽、蛋白、未知物）的测定。

√ 梅里埃：梅里埃开发的VITEK MS全自动微生物质谱检测系统，利用MALDI-TOF技术可以在几分钟内实现对细菌准确到种水平的鉴定，包含15,000株菌株的数据库和高级图谱分类算法为临床提供准确的诊断级报告。MALDI-TOF MS市场一直被生物梅里埃和布鲁克两家所占据，二者的出货量近似1：1。2016年，其自动微生物质谱检测系统VITEK MS获得CFDA批准。

√ AB Sciex（爱博才思）：SCIEX 潜心尖端仪器、工作流程解决方案和支持创新40年，在串联质谱领域处于领导地位。其液相色谱串联质谱检测系统已获CFDA批准。

√ 岛津：岛津是著名的测试仪器、医疗器械及工业设备的制造厂商，近年来不断加大质谱市场投入，连续推出四级杆飞行时间质谱LCMS-9030、高灵敏度三重四极杆型GCMS-TQ8050、电感耦合等离子质谱ICPMS-2030等多款UFMS系列质谱新品。2018年，其高效液相色谱串联质谱检测系统获得CFDA批准。

√ 沃特世：沃特世液相色谱和质谱产品备受全球科学家青睐，进驻行业50余年，目前已成为分析仪器行业规模最大的公司之一。其3款超高效液相色谱串联质谱系统均获CFDA批准。

√ Agena Bioscience：总部位于美国加利福尼亚州圣地亚哥，主要专注于MassARRAY® DNA质谱遗传分析系统及配套试剂的开发和生产。2014年6月，MassARRAY系统的初始型号（IMPACT Dx™）通过了美国FDA 510K认证，成为世界上首台获批用于临床检测的DNA质谱平台。核酸质谱是SNP检测的金标准，2014年4月FDA认可用质谱进行NGS验证。MassARRAY®系统是一个基于质谱分析的平台，高度灵敏且经济高效，被广泛应用于全球各地的不同领域中，例如实体瘤和液体活组织标本的癌症分析、遗传病检测、药物遗传学、农业基因组学和临床研究。

√ 布鲁克：布鲁克作为全球领先的分析仪器公司之一，1992年推出第一台商用MALDI-TOF质谱仪。布鲁克公司最新推出的MALDI-TOF and TOF/TOF MS质谱仪，是作为蛋白质深度分析的方法而建立的一款强大的串联质谱，以其超高性能、稳定性和创新设计而享誉业界。2018年，其全自动生物质谱检测系统IVD MALDI Biotyper System获得CFDA批准。

六、国内主要的临床质谱企业

√ 迪安诊断：全球优质质谱资源整合者

迪安凯莱谱-Metabolon联合实验室：2017年2月6日，公司与Metabolon达成中国代谢组学实验室许可协议，授权公司制定平台（后共建的迪安凯莱谱-Metabolon联合实验室）为亚洲独家Metabolon授权合作实验室，全面共享数据库、试验体系与专家团队。Metabolon专注于代谢组学在生命科学研究和精准医疗中的应用，是全球质谱技术领先的生物科技公司。

与Agena合资设立迪普：2018年7月，迪安与全球唯一获得FDA认可的核酸质谱技术开发及生产厂商Agena共同组建迪谱诊断。目前迪谱已与Agena共同设计完成MassARRAY核酸质谱遗传分析系统在我国的一款型号——迪谱诊断核酸质谱仪DP-TOF384，可实现高通量全自动解决方案，简易工作简易，成本优势显著。

与SCIEX共同成立浙江迪赛思：2018年迪安与全球仪器巨头丹纳赫旗下SCIEX中国子公司共同成立浙江迪赛思，投资金额2550万元，公司持股 51%，专注于研发生产液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）相关体外诊断产品。

√ 金域医学：金域2008年后逐步布局质谱的临床检测，目前约半数实验室可提供新生儿筛查、维生素D、药物浓度监测等方面的质谱检测，是国内较早介入质谱检测的ICL服务商。2019年8月30日，其关联基金金阖资本战略投资融智生物，进一步完善质谱领域布局。

√ 安图生物：2018年5月2日，安图的微生物检测质谱仪Autof ms1000获河南省食品药品监督管理局注册批准，具有快速、准确、高通量等特点，拥有超过2000菌种数据的中国本土化微生物数据库（国内还有布鲁克、日本岛津、毅新博创获CFDA批准）。

√ 毅新博创：2014年，推出的Clin-TOFⅠ飞行时间质谱通过国家食品药品监督管理总局认证，成为国内第一个获得注册证书的临床质谱产品。Clin-TOFⅡ于2016年也获得注册证书。该质谱已在50家医院和机构应用，完成超过1.5万株临床菌株的检测，建立超过3500种临床菌种。

√ 复星长征:CFDA查询资料显示，复星长征有三个质谱试剂盒获批，涉及新生儿遗传代谢病和维生素D检测。2018年4月CMEF，复星医药推出MicroIDSys微生物质谱鉴定系统，数据库涵盖2600多种微生物。

√ 华大基因：华大基因质谱平台开展项目包括新生儿遗传代谢病筛查、代谢营养检测、耳聋基因筛查等。2018年年底成立了海外质谱中心——美国圣何塞质谱中心，结合蛋白组学技术为生物制药提供了更为全面的服务。国内获批氨基酸和肉碱检测试剂盒（液相色谱-串联质谱法）。

√ 博晖创新: Expression CMS系列小型台式质谱仪可实现有机化合物的快速检测，与TLC薄层色谱进样技术联用；SOLATION ICP-MS可以高灵敏的完成各种基质中痕量金属元素的检测。

√ 融智生物: 推出新一代宽谱定量飞行时间质谱QuanTOF。QuanTOF致力于解决上一代基质辅助激光解吸飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）开拓更多应用的瓶颈是其定量重现性差（RSD≥30%）、无法在宽质量数范围保持较高的灵敏度等问题，从而实现世界领先的定量能力和宽质量数范围较高灵敏度。

√ 珠海美华:2019年4月，珠海美华的MALDI-TOF MS——M-Discover 100 微生物快速鉴定系统，获得CFDA批准上市。

√ 英盛生物: 产品线包括自主创新开发的新生儿45项遗传代谢病筛查试剂、维生素14项测定试剂、质谱全自动智能处理平台、超高效液相色谱串联质谱检测系统等。2019年6月，英盛生物与瑞典Biotage AB公司签署战略合作协议，共同开发的全自动多功能样本前处理分析系统。2019年8月，英盛生物与赛默飞正式签署战略合作，将LC-MS、ICP-MS等高端质谱仪国产化。

√ 广州丰华：另一家同赛默飞达成合作协议的企业，前者将其串联质谱产品OEM给后者，丰华生物已经通过此合作方式率先在国内生产并注册了串联质谱系统FH-6000MD(注册证号：粤械注准20182220784)。并有2个新生儿遗传代谢性疾病的试剂盒完成报证。

√ 浙江佰辰：基于沃特世的质谱仪，提供质谱检测试剂和服务，应用领域包括营养元素检测、新生儿遗传代谢疾病筛查、体内激素类似物检测、治疗药物/控制药物浓度监测、肿瘤等疾病生物标记物检测。

√ 珠海迪尔：2018年4月，珠海迪尔推出自家第一款MALDI-TOF MS——DL SMART MS 微生物快速鉴定质谱仪，该产品目前已经获得CE认证。

√ 意诚默迪：液体芯片飞行时间质谱系统QUANPLEX平台，用于微生物鉴定

√ 赛迪尔：液体芯片飞行时间质谱系统，2015年获得CFDA批准，临床用于尿液中β2微球蛋白的定性检测。

√ 禾信质谱：基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪CMI 1600，用于微生物鉴定。

√ 天瑞仪器：基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪microTyper MS，用于微生物鉴定

√ 东西分析：基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪Ebio ReaderTM 3700,用于微生物鉴定

√ 广州达瑞：2018年9月30日，达瑞生物申报的飞行时间质谱检测系统获得广东省食品药品监督管理总局批准，是国内首台获批可直接检测核酸的飞行时间质谱系统，技术来源自美国Agena Bioscience。

七、结语

质谱的产业链包括上游的核心零部件、中游的仪器和试剂以及下游的基于质谱的检测服务。

√ 上游核心零部件和仪器技术壁垒较高，仍依赖进口，但国内已有多家企业在微生物质谱仪（MADLI-TOF）完成布局，有望反超进口品牌；

√ 试剂领域，新生儿遗传代谢性疾病、维生素D检测等领域虽然市场空间不错，但进口品牌和国内渠道资源较强的ICL两面夹击，初创企业的机会有限，初创企业的机会主要在于开发市场需求较大的、新的临床应用项目，从而占据先发优势；

√ 下游检测服务主要应用场景包括ICL、区域临检中心、三级医院、样本量较大的二级医院和体检机构，渠道强的企业具有后发优势。

参考文献：

【1】2006-2016年中国新生儿疾病筛查覆盖率分析，《中国妇幼保健》， 2018年16期

【2】临床质谱检测：诊断领域中的另一个“基因测序”，中泰证券，20171212

【3】质谱：临床检测的下一个百亿蓝海，中金公司，20180126

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